Фармацевтическая отрасль промышленности есть многокомпонентная и многоуровневая система. В части производства лекарственных средств (ЛС), она состоит из двух уровней. Внешний — производство готовых лекарственных средств (ГЛС). Это готовые к использованию пациентами самостоятельно или с помощью медицинского персонала упакованные дозированные таблетки, растворы для инъекций, капсулы, мази и т.д. Внутренний уровень – это производство компонентов ГЛС, в первую очередь, активных фармацевтических субстанций (АФС). Это именно те вещества, которые определяют принципиальную эффективность ЛС. Оба уровня производства ЛС сложны. Однако понятно, что осуществляемая на российском заводе высокотехнологичная укладка вкладышей с описанием ГЛС и привезенных из-за рубежа готовых таблеточных блистеров в коробки никак не означают фармацевтическую безопасность страны. Отечественное производство жизненно важных лекарственных препаратов (ЖНВЛП) должно быть двухуровневым, т.е. включать производство и ГЛС, и АФС.
Как бы там ни было, производство ЛС есть бизнес. Доля цены АФС в ГЛС, как правило, лежит в диапазоне 1 — 10%. Поэтому более прибыльным, по крайней мере, в абсолютном денежном выражении, является производство ГЛС. В РФ заводов, производящих ГЛС, относительно много, около 380 на середину 2017 года. Из них около 10, кроме ГЛС, производят и АФС. А вот производителей только АФС – всего 44. Основная часть АФС ввозится в РФ из-за рубежа. Аналогичная ситуация наблюдается и в Евросоюзе. Наиболее конкурентными являются производители Китая. На их долю приходится 70-80% производимых АФС в мире. Однако штаб-квартиры лишь 9% основных компаний-производителей АФС находятся в Китае (для сравнения, в США — 36%).
Посмотрим на АФС более внимательно. Их производство возможно следующими методами (технологиями):
- химического синтеза;
- выделения из химического сырья;
- выделения из источников биологического, животного происхождения;
- выделения из источников растительного происхождения;
- биотехнологии.
В настоящее время наблюдается бурный рост числа ЛС, производимых последним методом. Однако, до сих пор основным (до 70% ЛС) методом производства АФС является первый – химический синтез. В дальнейших рассуждениях мы будем ориентироваться именно на химические технологии.
Итак, с какими реалиями сталкивается состоявшийся или потенциальный российский производитель АФС?
Ситуативный анализ зачастую полезно проводить, используя подход Исикавы, который представляет собой способ определения и исследования наиболее существенных причинно-следственных взаимосвязей между факторами и последствиями в рассматриваемой ситуации или проблеме. В качестве наиболее существенных факторов, как правило, целесообразно выделить пять ключевых «m»:
- (i, milieu) бизнес-среда;
- (ii, materials) сырье, логистика;
- (iii, men) персонал, кадры;
- (iv, methods) методы и технологии;
- (v, machines) оборудование.
I. БИЗНЕС-СРЕДА
Это законодательные и нормативные акты, регулирующие производство, в частности фармацевтический бизнес, определяющие налогообложение, регулирующие внутреннюю и внешнюю конкуренцию.
Первое, с чем сталкивается потенциальный фармацевтический производитель, это общие требования к размещению производства, определенные в нормативном документе СанПиН 2.2.1/2.1.1.1200-03: «Санитарно-защитные зоны и санитарная классификация предприятий, сооружений и иных объектов». В разделе «7.1. ПРОМЫШЛЕННЫЕ ОБЪЕКТЫ И ПРОИЗВОДСТВА», подразделе «7.1.1. Химические объекты и производства» мы обнаружим, что производство синтетических химико-фармацевтических и лекарственных препаратов (п.24) относится к производству класса I и должно иметь санитарно-защитную зону размером 1 000 м. С одной стороны, это забота о населении в предположении, что фармацевтическое производство сопровождается большими выбросами вредных веществ в окружающую среду. С другой – зачастую главный критический барьер при выборе места производства. Попробуйте найти площадку размером 5-10 гектар, вокруг которой в радиусе 1 км нет ни жилья, ни сельскохозяйских и лесных угодий, ни других производств, но при этом есть энергоснабжение (вода, газ, электричество), дороги, общественный транспорт и высококвалифицированные кадровые ресурсы. Без помощи государственных и региональных органов управления это практически невозможно. Непонятно, почему вместо этого жесткого СанПиНа государственным санитарно-экологическим службам не устанавливать такие пределы по выбросам вредных веществ, которые учитывают, как интересы населения, так и интересы производств. Современные технологии очистки любых выбросов с производств позволяют обеспечить практически любые разумно-обоснованные требования. Так работают в странах Евросоюза.
У нас помощь приходит в виде №116-ФЗ «Об особых экономических зонах в РФ». Особая экономическая зона (ОЭЗ) – часть территории Российской Федерации, которая определяется Правительством Российской Федерации и на которой действует особый режим осуществления предпринимательской деятельности, а также может применяться процедура свободной таможенной зоны. Финансирование создания объектов инженерной, транспортной, социальной, инновационной и иных инфраструктур особой экономической зоны за счет средств федерального бюджета, бюджетов субъектов Российской Федерации, местных бюджетов осуществляется в соответствии с бюджетным законодательством Российской Федерации.
Если компания стала резидентом ОЭЗ, то для нее возможны следующие льготы и преференции:
- Федеральный налог на имущество: 0%, 10 лет;
- Федеральный земельный налог: 0%, 5 лет;
- Федеральный налог на прибыль: 3% до 31.12.2020, 2% после 31.12.2020;
- Региональный налог на прибыль: от 5% (первые 10 лет) до 13.5% (после 15 лет);
- Федеральный НДС: 0% внутри ОЭЗ;
- Региональный транспортный налог: 0%, 10 лет;
- Льготная цена на аренду земли и ее выкуп в собственность.
При этом есть гарантия от неблагоприятного изменения законодательства о налогах и сборах.
Если инвестор имеет серьезные планы развития высокотехнологичного производства (объем инвестиций превышает 750 млн руб. без НДС), то может рассчитывать на государственную поддержку в соответствии с Постановлением Правительства РФ №708 от 16.07.2015 года в виде СПИК – специального инвестиционного контракта. Это соглашение между промышленным инвестором и государством, в котором фиксируются:
- гарантии стабильности налоговых и регуляторных условий и осуществление мер стимулирования деятельности в сфере промышленности;
- обязательства инвестора в предусмотренный соглашением срок создать (или модернизировать) и освоить производство промышленной продукции.
Срок действия СПИК равен сроку выхода проекта на операционную прибыль + 5 лет (но всего не более 10 лет). СПИК может дать упрощенный доступ к государственным заказам, налоговые льготы, стабильность налоговых и регуляторных условий для бизнеса, специальные федеральные и региональные меры стимулирования, в частности, предоставление в аренду земельного участка, находящегося в государственной или муниципальной собственности, без проведения торгов, инфраструктурные обязательства, упрощенные процедуры участия в субсидиарных программах.
К середине 2017 года имеются (подписаны), одобрены или находятся на стадии рассмотрения СПИК следующих представителей фармацевтической индустрии:
- ООО «АстраЗенека Индастриз», Калужская область;
- ООО «ГЕРОФАРМ», Санкт-Петербург;
- АО «Санофи Россия», Орловская область;
- ЗАО «Биокад», Санкт-Петербург;
- ООО «Гротекс», Санкт-Петербург;
- ООО «НоваМедика», Калужская область.
Другие меры государственной поддержки производителей АФС, стремящихся расширить и/или модернизировать производство, заложены в подпрограмме «Развитие производства лекарственных средств» Государственной программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на 2013-2020 годы». В постановлении Правительства № 1047 от 01.10.2015 устанавливается возможность получения субсидий из федерального бюджета российским организациям на компенсацию части затрат при реализации проектов по организации производства определенных фармацевтических субстанций. Это могут быть компенсации затрат на приобретение в лизинг производственного оборудования (до 50%), на валидацию технологических процессов, заработную плату ведущих специалистов-разработчиков. Максимальный размер предоставляемой субсидии на одно юридическое лицо – 200 млн руб.
В заключение раздела, описывающего бизнес-среду, следует отметить нормативные документы, призванные снизить внешний конкурентный прессинг и стимулировать отечественное производство.
Во-первых, это Приказ Министерства экономического развития РФ от 25 марта 2014 г. N 155 «Об условиях допуска товаров, происходящих из иностранных государств, для целей осуществления закупок товаров, работ, услуг для обеспечения государственных и муниципальных нужд». В соответствии с ним, заявки российских поставщиков оценивают по предложенной ими цене, сниженной на 15%. В то же время договор на поставку товаров или оказание услуг заключают по цене, указанной в заявке, без учета ценового преимущества.
Во-вторых, 30 ноября 2015 г. Правительством России принято Постановление №1289 «Об установлении ограничений допуска иностранных лекарственных препаратов при государственных закупках», получившее название «третий лишний». Суть его следующая: если на государственный конкурс подаются два или более лекарственных препарата, произведенных на территории ЕАЭС, то препараты из других стран с торгов снимаются. Однако до конца 2017 года это правило распространялось только на государственные закупки ГЛС. Если это правило будет распространено и на АФС, то ситуация в фармацевтической отрасли может существенно измениться за счет ускорения развития производства лекарств по полному циклу.
II. СЫРЬЕ, ЛОГИСТИКА
Химический синтез субстанций есть пошаговая химическая «сборка» относительно сложных молекул АФС из относительно простых молекул – носителей нужных для сборки фрагментов. Например:
Шаг 1. Из 2-метилфурана и пропионового ангидрида получается пропионилсильван.
Шаг 2. Из пропионилсильвана и аммиака получается метилэтилгидроксипиридин.
Шаг 3. Из метилэтилгидроксипиридина и янтарной кислоты получается АФС метилэтилгидроксипиридина сукцинат.
Вариантов сборки, приводящих к одному нужному результату, может быть много.
Например, в шаге 1 вышеприведенного трехстадийного синтеза АФС вместо пропионового ангидрида можно использовать другое сырье – пропионилхлорид. Оптимальным является вариант, позволяющий обеспечить заданное качество АФС при минимуме затрат.
Сырье, молекулы которого используют на последних стадиях сборки, называется «интермедиат». В фармацевтике, в соответствии с международными правилами надлежащей производственной практики (GMP), последние химические стадии должны проводится под особым контролем в специальных производственных условиях, позволяющим производить субстанции с минимальным риском для пациентов. В РФ это минимум одна стадия. В странах Евросоюза идет переход к трехстадийному контролю.
Возникает вопрос: а где брать интермедиаты? Зачастую, с точки зрения химии, последняя химическая стадия производства АФС проще предыдущих. Труднее синтезировать интермедиаты. Они являются продукцией особой отрасли химической промышленности – технологически гибких предприятий тонкого органического синтеза.
А где производят сырье для предприятий тонкого органического синтеза? На предприятиях «большой химии», химических комбинатах типа «Азот», «Каустик», в свою очередь использующих продукцию предприятий первичной химической переработки природного сырья – нефти, газа, угля, минералов, животноводства, растениеводства и т.д. А это сырье производится добывающими и другими предприятиями.
В итоге мы имеем 5-ти ступенчатую производственную систему – айсберг, вершиной которой (пятая ступень) является собственно химическое производство АФС. Спецификой этой вершины является не ее химическая сложность, а GMP-оболочка процессов производства. Наиболее проблемной в РФ ступенью этой системы является именно сеть (вернее, ее отсутствие) предприятий тонкого органического синтеза. Поэтому 90% интермедиатов – это импорт (как правило, из того же Китая), со всеми его издержками: время и замороженные деньги (3 месяца), таможенные барьеры, трудности с аудитом производителей и риски получения некачественного сырья.
С целью снижения рисков и затрат на посреднические услуги, компаниипроизводители АФС должны создавать собственные схемы поставок сырья, включая своих представителей на местах его отгрузки и производства.
III. ПЕРСОНАЛ, КАДРЫ
Здесь все определяется образованием, опытом работы и балансом спроса и предложения на рынке труда.
Технологи
На большинстве предприятий производителей АФС на должностях главных технологов работают люди пенсионного возраста. И связано это не с тем, что у них просто большой опыт работы, а с тем, что они имели возможность получить такой опыт тогда, когда работали и проектировались предприятия тонкого органического синтеза. Выпускники же современных отечественных вузов надлежащей производственно-технологической практики не имеют.
Аппаратчики химических производств
Проблемы: дефицит и отсутствие производственной практики.
Специалисты по контролю (химики-аналитики) и обеспечению качества
Проблем с профессиональной подготовкой нет. Есть дефицит опытных специалистов.
Специалисты-разработчики
Технологическая разработка АФС состоит из нескольких этапов: (1) лабораторная проработка методик синтеза; (2) выбор оптимального пути синтеза путем экономического анализа результатов лабораторных исследований альтернативных схем синтеза и анализа будущих производственных рисков; (3) масштабирование и валидация; (4) выбор оборудования, опытное производство, технологические корректировки; (5) регулярное производство.
В вузах учат либо первому, либо последнему. Системных специалистов-разработчиков единицы.
IV. МЕТОДЫ И ТЕХНОЛОГИИ
Как правило, большинство аналитических и синтетических методов и технологий находятся в открытом доступе в виде научно-технических журналов, обзоров, патентов, а также в поисковых базах данных типа SciFinder (платный доступ), Molbase (свободный доступ) и других. Конкурентоспособных отечественных поисковых систем в этой области знаний нет.
Проблемой является освоение новых технологий на практике и стыковка отдельных технологий в единый производственный модуль. Но это больше относится к компетенциям технологов и разработчиков.
V. ОБОРУДОВАНИЕ
Можно выделить следующие основные виды оборудования предприятия-производителя АФС:
5.1. Общеинженерное (вентиляция, водоподготовка, чистые помещения);
5.2. Основное технологическое (реакторы, колонны, фильтры, центрифуги, сушилки, мельницы, гомогенизаторы, сита, металлодетекторы, фасовочные машины);
5.3. Вспомогательное технологическое (насосы, термостаты, емкости, парогенераторы, системы оборотного водоснабжения, газогенераторы);
5.4. Аналитическое;
5.5. Сбор, переработка и утилизация отходов (конденсаторы, дожигатели паров, накопительные емкости, узлы регенерации растворителей, установки сжигания жидких и твердых органических отходов, модули очистки воды).
Практически все оборудование по пунктам 5.1-5.4 должно быть квалифицировано на соответствие требованиям GMP. Именно это является проблемой российских производителей оборудования, которых и так мало. Кроме того, цены на оборудование российских производителей далеко не всегда конкурентоспособны по отношению к ценам других производителей (Таблица 1). Из этого следует, что основные комплектующие для изготовления оборудования российские компании закупают за рубежом.
Оборудование по пункту 5.5 становится все более актуальным в связи с ужесточением требований по сбросам в окружающую среду. В особой мере это относится к очистке сбросных вод от органических примесей (снижение ХПК).
К сожалению, отечественные производители предлагают лишь устаревшие очистные системы, в то время как зарубежные – более привлекательные компактные очистные модули по принципу «все включено».
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Текущее состояние производства активных фармацевтических субстанций в России можно охарактеризовать как слабо развитое по следующим основным причинам:
- мощная конкуренция зарубежных производителей (прежде всего, Китай и Индия);
- небольшая маржинальность бизнеса по сравнению с производством
готовых лекарственных средств; - слаборазвитая сырьевая база (интермедиаты) при наличии мощного развитого сектора добывающей промышленности;
- слаборазвитая отрасль химического машиностроения, продукция которой удовлетворяет квалификационным требованиям GMP;
- недостаток опытных квалифицированных кадров для производства.
Позитивным драйвером развития производства АФС является, прежде всего, формируемая в РФ бизнес-среда, в частности:
- обособленные экономические зоны с налоговыми и прочими льготами для предприятий-резидентов;
- поддержка со стороны государства проектов развития производства в виде СПИК, субсидий на компенсацию части затрат;
- ожидаемое усиление мер по регулированию (уменьшению) прессинга зарубежных конкурентов через установку преференций типа «-15%» и «третий лишний».
Вместе с тем, проблемы привлекательности бизнеса по маржинальности и срокам окупаемости вложений, наличия собственных средств, а также доступности дешевых заемных средств, необходимых для развития этого бизнеса, никто не отменял.
Автор материала:
А. А. Мачула,
директор по науке, развитию и производству ООО «БИОН»
Материал опубликован в журнале «Новости GMP» №1 (15) весна 2018